ГЛОБАЛЬНАЯ ИНИЦИАТИВА «ЗДОРОВЬЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» - Глобальная инициатива «здоровье молочной железы»
.RU

ГЛОБАЛЬНАЯ ИНИЦИАТИВА «ЗДОРОВЬЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» - Глобальная инициатива «здоровье молочной железы»


^ ГЛОБАЛЬНАЯ ИНИЦИАТИВА «ЗДОРОВЬЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» Рак молочной железы в странах с ограниченными ресурсами: лечение и распределение ресурсов
Alexandru Eniu, MD1, Robert W. Carlson, MD2, Zeba Aziz, MD3, Jose Bines, MD4, Gabriel N. Hortobagyi, MD5, Nuran Senel Bese, MD6, Richard R. Love, MD7, Bhadrasain Vikram, MD8, Arun Kurkure, MD9, Benjamin O. Anderson, MD10 для экспертной группы по лечению и распределению ресурсов

1 Онкологический центр И. Чирикуты (Клуж-Напока, Румыния)

2 Стэнфордский университет (Стэнфорд, Калифорния)

3 Медицинский колледж «Allama Iqbal» (Лахор, Пакистан)

4 Национальный онкологический институт (Рио-де-Жанейро, Бразилия)

5 Онкологический центр М. Д. Андерсона Техасского университета (Хьюстон, Техас)

6 «Tutuncu Mehmet Efendi Cad. Dr. Rıfat Pasa Sok» (Стамбул, Турция)

7 Онкологический центр Университета штата Огайо (Колумбус, Огайо)

8 Международное агентство по атомной энергии Организации Объединенных Наций (Вена, Австрия)

9 Индийское противораковое общество (Куперэйдж, Мумбай, Индия)

10 Вашингтонский университет (Сиэтл, Вашингтон)

Реферат. Лечение рака молочной железы в условиях значительно ограниченных ресурсов здравоохранения сопряжено с уникальными проблемами, не решенными в существующих рекомендациях. Мы представляем рекомендации, сформулированные с соблюдением принципов доказательной медицины, в которых систематизированы приоритеты лечения рака молочной железы с учетом всего спектра ресурсов. После изучения ценности разных методов лечения (влияние на общую и безрецидивную выживаемость, качество жизни и стоимость) мы отнесли их к одному из четырех последовательных уровней ресурсов (базовому, ограниченному, расширенному и максимальному). Вместе эти методы составляют последовательную и гибкую систему планирования, создания и развития программы лечения рака молочной железы. При базовом уровне ресурсов лечение рака молочной железы I стадии включает модифицированную радикальную мастэктомию и гормонотерапию (выключение функции яичников или назначение тамоксифена). При ограниченном уровне ресурсов методики дополняются органосохраняющим лечением, лучевой терапией и химиотерапией стандартной эффективности (циклофосфамид, метотрексат и 5-фторурацил (CMF), или доксорубицин и циклофосфамид (AC), или эпирубицин и циклофосфамид (EC), или 5-фторурацил, доксорубицин и циклофосфамид (FAC)). При расширенном уровне ресурсов внедряют химиотерапию таксанами и гормонотерапию ингибиторами ароматазы или аналогами гонадолиберина, при максимальном уровне — реконструктивные вмешательства, учащенную химиотерапию и применение колониестимулирующих факторов. При раке молочной железы II стадии распределение методов лечения такое же. Исключение составляет то, что химиотерапию стандартной эффективности проводят при базовом уровне ресурсов. Лечение местнораспространенного рака молочной железы при базовом уровне ресурсов включает модифицированную радикальную мастэктомию, неоадъювантную химиотерапию (CMF, AC или FAC) и гормонотерапию (выключение функции яичников или назначение тамоксифена). При ограниченном уровне ресурсов методики лечения дополняют лучевой терапией после мастэктомии, при расширенном уровне — органосохраняющим лечением, облучением всей молочной железы в рамках органосохраняющего лечения, химиотерапией таксанами и гормонотерапией ингибиторами ароматазы или аналогами гонадолиберина, при максимальном уровне — реконструктивными вмешательствами, учащенной химиотерапией и применением колониестимулирующих факторов. При диссеминированном раке молочной железы и прогрессировании заболевания при базовом уровне ресурсов проводят мастэктомию при рецидиве опухоли, гормонотерапию (выключение функции яичников или применение тамоксифена) и назначают анальгетики. При ограниченном уровне ресурсов внедряют лучевую терапию и химиотерапию комбинацией CMF или комбинациями на основе антрациклинов; при расширенном уровне — химиотерапию таксанами, капецитабином, трастузумабом, гормонотерапию ингибиторами ароматазы, а также лечение дифосфонатами; при максимальном уровне — химиотерапию винорельбином, гемцитабином, карбоплатином, применение колониестимулирующих факторов и гормонотерапию фульвестрантом. По сравнению с лечением рака молочной железы ранних стадий лечение опухолей поздних стадий требует больше ресурсов и обычно имеет более неблагоприятные исходы, что объясняет потенциальную пользу раннего выявления и своевременной диагностики рака молочной железы с точки зрения как сохранения скудных ресурсов, так и снижения риска осложнений и летального исхода. Применение представленной здесь схемы должно помочь министрам здравоохранения, лицам, определяющим политику, администраторам и лечебно-профилактическим учреждениям в странах с ограниченными ресурсами планировать, внедрять и постепенно расширять программу лечения рака молочной железы.

^ Ключевые слова: гормонотерапия, мастэктомия, развивающиеся страны, рак молочной железы, резекция молочной железы, химиотерапия, хирургическое лечение, лечение.

Адрес для корреспонденции и разрешение на воспроизведение: Alexandru Eniu, MD, Department of Breast Tumors (Oncology), Cancer Institute I. Chiricuta, Republicii 34-36, 3400 Cluj-Napoca, Romania, e-mail: aleniu@iocn.ro.

© 2006, Онкологический научный центр Фреда Хатчинсона, 1075-122X/06.

The Breast Journal, Volume 12 Suppl. 1, 2006 S38–S53.


Рекомендации по лечению рака молочной железы разработаны для стран с высоким уровнем ресурсов здравоохранения (1—3). В рекомендациях, представленных здесь, мы сконцентрировались на основных аспектах лечения рака молочной железы и распределения ресурсов, которые должны формировать основу программ лечения рака молочной железы и учитывают весь спектр ресурсов здравоохранения — от базового до максимального. Эти рекомендации должны помочь министрам здравоохранения, лицам, определяющим политику, администраторам и лечебно-профилактическим учреждениям определить приоритеты использования ограниченных ресурсов.
Методы
В 2002 г. в рамках Глобальной инициативы «Здоровье молочной железы» (BHGI — Breast Health Global Initiative) встретились эксперты по проблемам рака молочной железы и специалисты по просвещению, чтобы с соблюдением принципов доказательной медицины разработать согласительные рекомендации по лечению рака молочной железы в странах с ограниченными ресурсами. Для разработки международных рекомендаций по лечению рака молочной железы в странах с низкими и средними ресурсами многонациональная экспертная группа использовала методы, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) (4). После изучения имеющихся данных и совместно определенных рекомендацией по лечению рака молочной железы эксперты обсуждали подходы к лечению рака молочной железы, обращая особое внимание на то, как наилучшим образом проводить лечение в условиях значительно ограниченных ресурсов. Согласованное мнение экспертной группы опубликовано ранее (5; 6).

Чтобы обновить и расширить эти разработанные с соблюдением принципов доказательной медицины согласительные рекомендации, многонациональная экспертная группа и специалисты по просвещению вновь собрались в Бетесде (Мэриленд) 14 января 2005 г. На этот раз в задачи экспертной группы входила разработка рекомендаций для систематизации приоритетов лечения рака молочной железы с учетом всего спектра ресурсов.

Совокупный результат работы экспертных групп 2002 и 2005 г. составляет суть этого отчета. Подробное описание примененной методологии представлено в других разделах этого дополнительного номера (7). Поскольку лечение рака молочной железы быстро меняется, эти рекомендации следует считать разрабатываемыми, а не окончательными, которые должны применяться неопределенно долго.
^ Результаты и рекомендации Проблемы, касающиеся лечения
Принципы лечения рака молочной железы. Лечение локализованного инфильтрирующего рака молочной железы включает оценку клинических и морфологических характеристик опухоли и общего состояния больной. Цель лечения — уничтожение опухолевых клеток в молочной железе, грудной стенке и регионарных лимфатических узлах. Цель возможного применения системного лечения — устранение бессимптомных микрометастазов. Еще одним принципом лечения рака молочной железы является наблюдение за женщинами после лечения для исключения прогрессирования заболевания. Прогрессирование рака молочной железы за редким исключением неизлечимо. Цель лечения в этом случае — устранение симптомов, сохранение качества жизни и увеличение ее продолжительности.

^ Аналитические критерии эффективности. Для оценки методов лечения рака молочной железы можно использовать разные критерии, в том числе общую и безрецидивную выживаемость, качество жизни и стоимость. Рекомендации экспертной группы сделаны с учетом всех перечисленных критериев эффективности.

^ Ранняя и точная диагностика. Для оптимизации лечения важна ранняя и точная диагностика рака молочной железы. По сравнению с лечением рака молочной железы поздних стадий лечение опухолей ранних стадий требует меньше ресурсов и имеет обычно более благоприятные исходы. Чтобы гарантировать, что больные раком молочной железы получают оптимальное лечение и что здоровые женщины не получают ошибочное лечение, необходима точная патоморфологическая диагностика. Доступность ресурсов для постановки точного патоморфологического диагноза и оценки прогностических факторов, таких, как наличие или отсутствие эстрогеновых (РЭ) и прогестероновых (РП) рецепторов в опухоли, имеет решающее значение для принятия решения о назначении системного лечения и оказания рентабельной помощи по поводу рака молочной железы. Следующие рекомендации предлагают подходы к раннему выявлению (8) и диагностике (9) рака молочной железы при ограниченных ресурсах здравоохранения.

Обучение. Предоставление информации о нормальном состоянии молочных желез, раннем выявлении, диагностике и лечении рака молочной железы медицинским работникам, народным целителям, женщинам, представителям государственных учреждений и населению — центральное звено оказания высококачественной помощи по поводу этой патологии (10).

^ Доступность информации о раке молочной железы. Крайне желательно наличие канцер-регистров. Такие регистры помогают оценивать эффективность оказания помощи по поводу рака молочной железы в регионе регистрации и определять направления применения имеющихся ресурсов, чтобы оптимизировать лечение рака молочной железы. В отсутствие канцер-регистров заболеваемость раком молочной железы можно приблизительно оценивать с помощью базы данных «GLOBOCAN», предоставленной ВОЗ (11). Однако эти оценочные данные не могут использоваться для мониторинга результатов мероприятий.

^ Культурные, религиозные и социальные факторы. Рак молочной железы, его диагностика и лечение оказывают разнообразное влияние на больную, членов ее семьи и общество (12). Следовательно, лечение должно учитывать местные культурные, религиозные и социальные особенности.

^ Определение стадии. Применение последовательных воспроизводимых критериев для определения стадий рака молочной железы позволяет сравнивать результаты лечения в разных учреждениях, правильно определять индивидуальное лечение и оценивать прогноз. Американская объединенная комиссия по злокачественным новообразованиям (AJCC — The American Joint Committee on Cancer) и комитет по классификации TNM Международного противоракового союза (UICC — International Union Against Cancer) совместно разработали сходные и совместимые системы определения стадий TNM (13; 14). В этих рекомендациях мы используем клиническую классификацию для определения стадий рака молочной железы, разработанную AJCC и обновленную в 2002 г. (13; 15).

Исследования. Хотя достигнут определенный прогресс в лечении рака молочной железы, оно не оптимизировано ни для одной клинической ситуации. В странах с ограниченными ресурсами ежегодно получают лечение большое число больных раком молочной железы. В отличие от стран с высокими ресурсами в странах с ограниченными ресурсами рак молочной железы чаще выявляют на поздних стадиях и более ограничен выбор методов лечения. По этой причине в странах с ограниченными ресурсами необходимо специально проводить ясные с научной точки зрения клинические испытания, чтобы ответить на вопросы, касающиеся населения именно этих стран. Кроме того, предположение о том, что результаты исследований, проведенных в развитых странах, могут применяться в условиях ограниченных ресурсов, требует подтверждения по отобранным ключевым вопросам. По возможности следует поощрять участие в хорошо спланированных клинических испытаниях, которые соответствуют уровню ресурсов, имеющимся клиническим проблемам и региональной системе здравоохранения. Эти усилия будут полезны как для больных, так и для общества.
^ Рак молочной железы I—II стадий
Местное лечение. Этот вид лечения рака молочной железы I—II стадий включает модифицированную радикальную мастэктомию (с последующей лучевой терапией в ряде случаев) или органосохраняющее лечение.

^ Модифицированная радикальная мастэктомия. Местное лечение рака молочной железы I—II стадий включает обычно хирургическое, лучевое или и то, и другое воздействие на всю молочную железу и подмышечные лимфатические узлы. Модифицированная радикальная мастэктомия (мастэктомия с подмышечной лимфаденэктомией уровней 1 и 2) — эффективное местное лечение рака молочной железы, подразумевающее применение широко распространенной хирургической техники (16). Вмешательство позволяет быстро провести лечение, обычно сопровождается коротким периодом выздоровления и незначительными поздними осложнениями.

Модифицированная радикальная мастэктомия может выполняться как самостоятельно, так и в сочетании с реконструктивным вмешательством. Существует целый ряд методик реконструктивных вмешательств, которые значительно различаются по объему, частоте осложнений, технической трудности для хирургов и длительности восстановления (17). Реконструкция молочной железы улучшает восприятие собственного тела, повышает самооценку и психосоциальную адаптацию большинства женщин, но не влияет на риск прогрессирования и выживаемость. К сожалению, стоимость реконструктивных вмешательств на молочной железе в странах с ограниченными ресурсами может быть непомерно высокой. Она зависит от того, что используется для реконструкции — имплантат, кожно-мышечный лоскут или и то, и другое.

В течение первых 1—2 лет после мастэктомии и адъювантного системного лечения имеется существенный риск рецидива в грудной стенке и регионарных метастазов, особенно при поражении ипсилатеральных подмышечных лимфатических узлов. Послеоперационная лучевая терапия значительно снижает риск как рецидива, так и регионарных метастазов и повышает выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (16; 18—20).

^ Органосохраняющее лечение. Альтернативу мастэктомии составляет органосохраняющее лечение, т. е. органосохраняющее вмешательство в объеме радикальной резекции молочной железы (так называемая «лампэктомия» или квадрантэктомия) с последующей лучевой терапией (16; 21; 22). Точнее органосохраняющее лечение подразумевает радикальное удаление опухоли молочной железы, удаление подмышечных лимфатических узлов, а также облучение всей молочной железы и, возможно, зон регионарного метастазирования. При надлежащем выполнении органосохраняющее лечение позволяет сохранить молочную железу, а выживаемость после него эквивалентна таковой после модифицированной радикальной мастэктомии. Основное преимущество органосохраняющего хирургического лечения для многих женщин — отсутствие физического недостатка, которое существенно улучшает качество жизни.

Органосохраняющее лечение требует высококачественной визуализации молочной железы (маммография и, если доступно, ультразвуковое исследование (УЗИ)), чтобы оценить возможность и подтвердить радикальность удаления первичной опухоли, а также патоморфологической службы, чтобы исключить наличие опухолевых клеток в краях резекции. Если точно оценить состояние краев резекции невозможно, поскольку патоморфологическая служба отсутствует, органосохраняющее лечение (хирургическое вмешательство и лучевая терапия) все же возможно, если удается широко (более 1,0 см) резецировать неизмененные ткани, иссекая кожу как при квадрантэктомии.

Кроме того, органосохраняющее лечение требует наличия хирургов, демонстрирующих хорошие косметические результаты резекции молочной железы при условии отсутствия опухолевых клеток по краю резекции по данным гистологического исследования, системы, позволяющей начать лучевую терапию через несколько недель после операции, а также подразделения, проводящего лучевую терапию. Это подразделение должно иметь в составе лучевых терапевтов и технический персонал (в том числе специализированных медицинских сестер и медицинских физиков), оборудование для лучевой терапии с энергией ионизирующего излучения более 1 МэВ, симулятор, фиксирующие устройства, планирующую систему. Кроме того, подразделение должно быть географически доступно для больных и позволять проводить лечение без значительной отсрочки.

Исследования, в которых изучались возможности резекции молочной железы по поводу рака без лучевой терапии, продемонстрировали более высокий риск рецидивов и регионарных метастазов, однако не выявили значительных различий в выживаемости (21—25). Несмотря на это, эксперты согласились, что больные, которые подвергаются органосохраняющему лечению без лучевой терапии, — это исключение, а не правило. Другими словами, чтобы предлагать хирургические вмешательства, отличные от модифицированной радикальной мастэктомии, по поводу инфильтрирующего рака молочной железы, система здравоохранения должна быть в состоянии проводить лучевую терапию.

^ Облучение грудной стенки и зон регионарного метастазирования после мастэктомии. Грудная стенка и зоны регионарного метастазирования — частая локализация прогрессирования после модифицированной радикальной мастэктомии. Факторы риска прогрессирования в виде рецидива или регионарных метастазов включают поражение подмышечных лимфатических узлов, большой размер первичной опухоли, наличие опухолевых клеток в краях резекции, а также поражение кожи или грудной стенки (26). В Североамериканских рекомендациях по лечению рака молочной железы лучевую терапию после мастэктомии обычно рекомендуют при опухолях диаметром более 5 см, при наличии 4 пораженных подмышечных лимфатических узлов и более, при наличии опухолевых клеток в краях резекции, а также при поражении кожи или грудной стенки (1; 27). Облучение грудной стенки после мастэктомии снижает относительный риск рецидива и регионарных метастазов во всех группах больных. Наибольшее снижение абсолютного риска отмечается у больных с наиболее высоким риском рецидива. Надлежащая методика облучения грудной стенки и зон регионарного метастазирования после мастэктомии может также улучшить общую выживаемость больных раком молочной железы с метастазами в подмышечных лимфатических узлах (1; 18—20; 25; 27).

Согласно общему мнению, лучевую терапию после мастэтоктомии следует проводить при наличии 4 пораженных подмышечных лимфатических узлов и более. Мнения относительно роли лучевой терапии у больных с поражением 1—3 подмышечных лимфатических узлов противоречивы (27; 28). Как и при органосохраняющем лечении, необходимые ресурсы включают наличие подразделения, проводящего лучевую терапию (оборудование и персонал), его географическую доступность, возможность проведения лечения без значительной отсрочки, а также системы, позволяющей начать лучевую терапию через несколько недель после операции. Рекомендуемые дозы и режимы фракционирования представлены в сопутствующей статье (29).

Системное лечение. После первичного лечения у значительного числа больных раком молочной железы I или II стадии развивается прогрессирование заболевания, от которого они умирают. Существует ряд независимых факторов прогноза прогрессирования. Это число пораженных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень ее злокачественности и экспрессия рецепторов стероидных гормонов опухолью (30). Эти факторы могут использоваться для оценки индивидуального риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы у больных, получающих только местное лечение. Эти же факторы могут использоваться, чтобы определить снижение относительного и абсолютного риска прогрессирования и смерти от рака молочной железы при назначении химиотерапии или гормонотерапии (31—33). Таким образом, решение о необходимости системного лечения в значительной мере зависит от патоморфологических характеристик опухоли, особенно от ее размера, числа пораженных подмышечных лимфатических узлов и экспрессии рецепторов стероидных гормонов опухолью. Разработаны компьютерные модели для оценки риска прогрессирования рака молочной железы, смерти от него и пользы адъювантного лечения для населения Северной Америки (34; 35). Применимость этих моделей для населения других стран и регионов не оценивалась.

Основное значение для принятия решения о проведении адъювантного системного лечения имеет доступность подробного патоморфологического исследования, включающего определение экспрессии РЭ и РП опухолью (36; 37). Наилучшей методикой оценки экспрессии рецепторов стероидных гормонов в настоящее время является иммуногистохимическое окрашивание срезов с залитой в парафин опухолевой ткани, которая была предварительно фиксирована в 10% забуференном формалине. В целом в разных группах населения примерно 55% опухолей молочной железы экспрессируют РЭ и РП, 8% — только РЭ, 8% — только РП, 29—39% опухолей не экспрессируют рецепторы стероидных гормонов (37).

Гормонотерапия. При раке молочной железы во многих случаях с успехом применяют разные методики гормонотерапии. Об их эффективности можно заранее судить по экспрессии РЭ и РП опухолью. Адъювантная гормонотерапия при раке молочной железы, экспрессирующем рецепторы стероидных гормонов, значительно снижает риск прогрессирования и летального исхода (32). Эффективность гормонотерапии значительна и в том случае, если исследование экспрессии РЭ и РП не проводилось, т. е. если рецепторный статус опухоли не известен. В этом случае опухоли следует считать экспрессирующими рецепторы стероидных гормонов. Самая распространенная методика гормонотерапии рака молочной железы — применение избирательного модулятора эстрогеновых рецепторов тамоксифена. Другой представитель этой группы препаратов — торемифен — обладает сходной эффективностью (38). По данным исследований, применение тамоксифена в течение 5 лет эффективнее менее продолжительного лечения (32). По данным двух исследований, в которых участвовали больные раком молочной железы без метастазов в регионарных лимфатических узлах, прием тамоксифена в течение 10 лет не имеет преимуществ перед его приемом в течение 5 лет (39; 40).

Гормонотерапия тамоксифеном и химиотерапия действуют аддитивно (32), т. е. применение комбинации химиотерапии и тамоксифена более эффективно, чем их назначение по отдельности. Побочные действия тамоксифена включают приливы и незначительное повышение риска тромбоза вен ног и тромбоэмболии легочной артерии, рака тела матки и катаракты. Показано, что у женщин в постменопаузе тамоксифен поддерживает плотность кости. При опухолях, экспрессирующих рецепторы стероидных гормонов, тамоксифен снижает риск метахронной опухоли в контралатеральной молочной железе.

Основным механизмом образования эстрогенов в постменопаузе является ароматизация надпочечниковых андрогенов в периферических тканях. Ее подавляют ингибиторы ароматазы. Однако эти препараты не могут полностью устранить образование эстрогенов, если яичники функционируют. Эффективность ингибиторов ароматазы изучали у женщин в постменопаузе в сравнении с тамоксифеном и в комбинации с ним (последовательное применение) (41; 42). Согласно недавно полученным данным шести рандомизированных исследований III фазы, в постменопаузе ингибиторы ароматазы эффективны как в монорежиме, так и при последовательном назначении в комбинации с тамоксифеном (43—47). Все исследования продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости при включении ингибиторов ароматазы в лечение рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы стероидных гормонов, у женщин в постменопаузе.

Пользу от применения ингибиторов ароматазы следует взвешивать относительно значительной стоимости этих препаратов, а также их разнообразных побочных эффектов (48). Больные обычно хорошо переносят лечение тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Лишь небольшое их число прекращают лечение из-за осложнений. Тамоксифен чаще вызывает маточные кровотечения, рак тела матки, тромбозы вен ног и тромбоэмболию легочной артерии. У значительного числа больных, получающих ингибиторы ароматазы, отмечаются проявления патологии опорно-двигательного аппарата, остеопороз и переломы.

Ингибиторы ароматазы применяют в постменопаузе только в том случае, если опухоль экспрессирует РЭ и РП. Многие вопросы, касающиеся гормонотерапии, остаются без ответа. Среди них оптимальные продолжительность адъювантной гормонотерапии и последовательность назначения тамоксифена и ингибиторов ароматазы, а также поздние осложнения и риск, сопряженный с применением ингибиторов ароматазы (49). Не следует применять ингибиторы ароматазы при инфильтрирующем раке молочной железы у женщин с функционирующими яичниками.

Выключение (двусторонняя овариэктомия или лучевая кастрация) или подавление (применение аналогов гонадолиберина) функции яичников с тамоксифеном или без него — эффективный метод гормонотерапии рака молочной железы в детородном возрасте (33; 50; 51). Ранние исследования выключения или подавления функции яичников в детородном возрасте независимо от экспрессии РЭ и РП продемонстрировали безрецидивную и общую выживаемость эквивалентную таковой при назначении химиотерапии комбинацией циклфосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (CMF) (33; 52). По данным недавних исследований, в детородном возрасте при опухолях, экспрессирующих рецепторы стероидных гормонов, комбинация выключения функции яичников и назначения тамоксифена может быть эффективнее режима CMF (51).

Химиотерапия. Роль химиотерапии в лечении инфильтрирующего рака молочной железы хорошо известна (31). Важно, чтобы при проведении химиотерапии не было неоправданных отсрочек лечения, препараты назначались в оптимальных дозах с соблюдением режима лечения (53—55). Лица, определяющие политику, администраторы, медицинские работники и больные должны понимать, что уменьшение доз препаратов или числа курсов химиотерапии может снижать ее эффективность. Уменьшать дозы и число курсов лечения с целью снижения его стоимости неприемлемо.

У больных раком молочной железы I—II стадий, получавших местное лечение, химиотерапия снижает риск прогрессирования примерно на 24% ежегодно (31). Эффективность этого метода лечения не зависит от экспрессии рецепторов стероидных гормонов и состояния подмышечных лимфатических узлов. Степень снижения риска прогрессирования и летального исхода при проведении полихимиотерапии снижается по мере увеличения возраста. Эффективность химиотерапии у женщин старше 70 лет не ясна. Степень снижения риска при назначении лечения должны понимать как врачи, так и больные (31). В целом полихимиотерапия эффективнее монохимиотерапии. Как отмечалось выше, химиотерапия и гормонотерапия тамоксифеном обладают аддитивным действием (32).

^ Рак молочной железы без метастазов в лимфатических узлах. Прогрессирование отмечается у многих больных раком молочной железы без метастазов в лимфатических узлах (13). Для выявления больных с высоким риском прогрессирования можно использовать независимые прогностические факторы. К ним относятся возраст, степень злокачественности и гистологический тип опухоли, а также экспрессия рецепторов стероидных гормонов (56). Кроме того, в качестве независимых прогностических факторов предложены экспрессия HER-2/neu и наличие опухолевых клеток в кровеносных и лимфатических сосудах. Таким образом, у больных без метастазов в подмышечных лимфатических узлах, имеющих умеренный риск прогрессирования, может быть эффективна химиотерапия. Могут использоваться разнообразные режимы химиотерапии, обычно 4 курса комбинации доксорубицина и циклофосфамида (AC) или 6 курсов CMF. При небольших опухолях I стадии, экспрессирующих рецепторы стероидных гормонов, при наличии сопутствующих заболеваний и в пожилом возрасте эффективность добавления химиотерапии к гормонотерапии может быть незначительной.

^ Рак молочной железы с метастазами в лимфатических узлах. Преимущества адъювантной химиотерапии при раке молочной железы с метастазами в лимфатических узлах хорошо известны. В этом случае эффективен ряд комбинаций противоопухолевых средств. В целом в отсутствие специального отбора больных комбинации на основе антрациклинов эффективнее режима CMF (31). По данным нескольких клинических испытаний, классический режим CMF (подразумевает прием циклофосфамида внутрь) по эффективности эквивалентен комбинациям на основе антрациклинов и представляет собой эффективную и более дешевую комбинацию (57). Хотя препараты, используемые в режиме CMF, дешевле используемых в режиме AC, режим CMF требует более частых посещений врача и внутривенных введений. Кроме того, не известно, насколько точно больные выполняют назначения врача по приему циклофосфамида внутрь (в наиболее эффективном варианте режима CMF).

В условиях адъювантного лечения добавление таксанов к комбинациям на основе антрациклинов может повышать их эффективность (58—60). Интерпретацию результатов этих исследований затрудняет потенциальное взаимодействие между гормонотерапией и таксанами. В настоящее время стандартное применение таксанов в рамках адъювантной терапии у больных раком молочной железы, экспрессирующим рецепторы стероидных гормонов, остается предметом дискуссий.

Проведение химиотерапии часто требует внутривенного введения препаратов и может быть сопряжено с тяжелыми и иногда угрожающими жизни осложнениями. Такое лечение должны проводить опытные медицинские работники, знакомые с лечением ранних и отсроченных побочных эффектов противоопухолевых средств. Кроме того, проведение химиотерапии требует наличия лабораторных служб для контроля числа лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, возможностей оценки функции сердца (эхокардиография, электрокардиография), аптечной службы для приготовления растворов лекарственных средств, противорвотных средств, средств для внутривенного введения препаратов и средств диагностики и лечения осложнений (лабораторные службы, служба переливания крови для переливания эритроцитарной и тромбоцитарной масс, колониестимулирующие факторы, средства для внутривенной инфузии жидкостей, антимикробные средства широкого спектра действия, системы поддержки дыхания и сердечной деятельности).

Трастузумаб. Применение трастузумаба в комбинации с адъювантным лечением больных раком молочной железы с повышенной экспрессией HER-2/neu изучено в 4 крупных кооперированных рандомизированных исследованиях. С момента заседания экспертной комиссии в январе 2005 г. представлены результаты трех исследований (61—63). Первый промежуточный анализ результатов четвертого исследования (BCIRG 006) завершен и представлен на Европейской конференции по клинической онкологии в ноябре 2005 г. Эти данные не были доступны для анализа во время заседания экспертной комиссии. Ввиду высокой стоимости обследования и лечения рекомендации относительно применения трастузумаба будут обсуждаться в следующей версии этой статьи.
^ Местнораспространенный рак молочной железы
Местнораспространенный рак молочной железы включает опухоли с разнообразным клиническим течением. К нему относятся:

В странах с ограниченными ресурсами местнораспространенный рак молочной железы составляет 50—80% всех случаев рака молочной железы (64; 65). Примерно половина больных умирают от заболевания в течение 5 лет после постановки диагноза. Лечение местнораспространенного рака молочной железы требует участия врачей разных специальностей, углубленного обследования для определения стадии и комплексного подхода, включающего хирургическое лечение, лучевую терапию и системное лечение. Таким образом, местнораспространенный рак молочной железы представляет серьезную проблему здравоохранения, решение которой требует значительных ресурсов. Эти ресурсы могли бы использоваться более эффективно, если бы эти опухоли выявляли на ранних стадиях.

Начальные этапы лечения местнораспространенного рака молочной железы включают биопсию опухоли (пункционную, открытую или биопсию кожи) для подтверждения диагноза и исследования экспрессии рецепторов стероидных гормонов перед началом неоадъювантной химиотерапии.

Неоадъювантная химиотерапия. Стандартная тактика лечения местнораспространенного рака молочной железы включает проведение на первом этапе 4—8 курсов неоадъювантной химиотерапии комбинациями на основе антрациклинов (66; 67). Согласно косвенным доказательствам, полученным при изучении рака молочной железы с метастазами в подмышечных лимфатических узлах и диссеминированного рака молочной железы, комбинации на основе антрациклинов предпочтительнее режима CMF. Антрациклины должны назначаться в адекватных разовых и суммарных дозах (54; 55). Лечение следует проводить без больших отсрочек. Комбинацию CMF следует применять у больных, которым из-за сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний противопоказаны комбинации на основе антрациклинов.

Проведение неоадъювантной химиотерапии требует тщательного контроля с целью оценки эффекта. Если неоадъювантная химиотерапия вызывает регрессию опухоли, прогноз благоприятнее. Полная регрессия по данным гистологического исследования указывает на более высокую выживаемость (68). Если неоадъювантная химиотерапия вызывает регрессию, в зависимости от ее выраженности и используемого режима проводят до 8 курсов лечения. Нельзя превышать предельно допустимую дозу антрациклинов. Если 4 курса лечения комбинацией на основе антрациклинов в адекватных дозах неэффективны, обычно проводят местное лечение.

Показано, что назначение таксанов после применения комбинаций на основе антрациклинов в рамках неоадъювантного лечения повышает частоту полных регрессий по данным гистологического исследования по сравнению с лечением только комбинациями на основе антрациклинов (67; 69; 70). Однако, по данным самого крупного из этих исследований, это не приводит к улучшению выживаемости (71). Следовательно, роль таксанов в неоадъювантной химиотерапии по поводу неоперабельного местнораспространенного рака молочной железы еще предстоит определить.

Согласно недавно полученным данным, у больных раком молочной железы, экспрессирующим рецепторы стероидных гормонов, в постменопаузе может быть эффективна неоадъювантная гормонотерапия. Больным, которым противопоказана химиотерапия, на первом этапе можно назначить гормонотерапию (ингибиторы ароматазы или тамоксифен в постменопаузе либо тамоксифен в детородном возрасте), а затем провести местное лечение. Хотя, по данным всех исследований, ингибиторы ароматазы эффективнее тамоксифена, отдаленные результаты их применения и данные по выживаемости отсутствуют. Следовательно, неоадъювантное лечение местнораспространенного рака молочной железы ингибиторами ароматазы остается предметом исследований.

Местное лечение. Предупреждение рецидивов местнораспространенного рака молочной железы требует по возможности проведения и хирургического лечения, и лучевой терапии.

^ Хирургическое лечение. После неоадъювантной химиотерапии уместно проведение хирургического лечения (1; 66). Большинству больных местнораспространенным раком молочной железы показана модифицированная радикальная мастэктомия. Это вмешательство остается стандартом хирургического лечения операбельного местнораспространенного рака молочной железы. Роль органосохраняющих вмешательств при местнораспространенном раке молочной железы не ясна и является предметом исследований. У отдельных больных возможна радикальная резекция молочной железы с последующим облучением всей молочной железы и зон регионарного метастазирования. Поскольку у большинства больных в развивающихся странах диагностируют местнораспространенный рак молочной железы, в том числе с метастазами в лимфатических узлах, в этой ситуации после мастэктомии необходимо облучение грудной стенки и зон регионарного метастазирования.

^ Лучевая терапия. Результаты рандомизированных исследований и экстраполяция данных исследований, в которых участвовали больные раком молочной железы с метастазами в лимфатических узлах, указывают на необходимость послеоперационного облучения при местнораспространенном раке молочной железы (18—20; 76; 77). В зону облучения должны включаться грудная стенка, надключичная и подмышечная области. Рекомендуемая суммарная очаговая доза 50 Гр за 25 фракций или эквивалентная доза (29). Необходимость облучения внутренних грудных лимфатических узлов не ясна.

Если выполнить мастэктомию после неоадъювантной химиотерапии невозможно, показано облучение молочной железы и зон регионарного метастазирования. Если больным проводят только лучевую терапию, то суммарная очаговая доза на область макроскопически определяемой опухоли должна составлять 60—66 Гр за 30—33 фракции или эквивалентную дозу (29; 78).

Системное лечение после местного воздействия. Системное лечение после местного воздействия может включать химиотерапию и гормонотерапию.

Химиотерапия. Большинству больных после местного лечения показана химиотерапия. По данным недавнего исследования, имеется тенденция к повышению безрецидивной и общей выживаемости даже у больных местнораспространенным раком молочной железы, у которых неоадъювантная химиотерапия комбинацией на основе антрациклинов была малоэффективна, если после операции им назначают цитостатики других групп (79).

Гормонотерапия. Рекомендации экспертной группы по адъювантной гормонотерапии при местнораспространенном раке молочной железы аналогичны таковым при раке молочной железы I—II стадий. После завершения химиотерапии больные местнораспространенным раком молочной железы, экспрессирующим рецепторы стероидных гормонов, должны получать адъювантную гормонотерапию. Роль ингибиторов ароматазы в лечении местнораспространенного рака молочной железы в постменопаузе пока не определена, хотя с учетом результатов, полученных при адъювантном или последовательном применении этих препаратов при опухолях ранних стадий, они должны быть эффективны.
^ Диссеминированный рак молочной железы (IV стадия) и прогрессирование заболевания
Больные, у которых на момент постановки диагноза выявлены метастазы или развилось прогрессирование рака молочной железы, за редким исключением не могут быть излечены. Лечение заболевания в этом случае зависит от прогностических факторов и от того, как имеющиеся методы лечения могут повлиять на качество и продолжительность жизни.

Местно-регионарное лечение. При солитарных метастазах показано местное воздействие: хирургическое лечение, лучевая терапия или и то, и другое. При рецидиве после органосохраняющего лечения выполняют мастэктомию. При тяжелых осложнениях или их высоком риске (например, при сдавлении спинного мозга или метастазах в центральную нервную систему) показано хирургическое лечение или лучевая терапия. Проведение лучевой терапии с целью устранения симптомов может быть очень эффективным. Так, по данным исследований, после очень короткого курса (1—2 дня) лучевой терапии у многих больных с болевым синдромом, обусловленным метастазами, боль исчезает и отсутствует в течение большей части оставшейся жизни (80). Большинству больных с диссеминированной опухолью показано системное лечение.

Системное лечение. Несмотря на успехи первичного и адъювантного лечения рака молочной железы, диссеминированные опухоли в основном не излечимы стандартными методами: медиана продолжительности жизни больных диссеминированным раком молочной железы примерно 2 года (81). Системное лечение в большинстве случаев увеличивает продолжительность жизни, но умеренно. Таким образом, лечение в основном является паллиативным и направлено на улучшение качества жизни. Его цель — уменьшить симптомы заболевания при минимальных осложнениях лечения.

Если клиническое течение заболевания медленное, нет риска угрожающих жизни осложнений со стороны внутренних органов, а опухоль экспрессирует рецепторы стероидных гормонов, следует назначить гормонотерапию (1). При высоком риске угрожающих жизни осложнений в отсутствие экспрессии рецепторов стероидных гормонов предпочтительна химиотерапия, поскольку более вероятно, что она будет эффективна. По данным исследований, полихимиотерапия по сравнению с последовательной монохимиотерапией чаще приводит к регрессии опухоли и увеличивает время до первого эпизода прогрессирования, но чаще вызывает осложнения и не увеличивает продолжительность жизни. Эффективны ряд цитостатиков, в том числе антрациклины, таксаны, капецитабин, винорельбин, циклофосфамид, метотрексат и гемцитабин. Выбор препарата зависит от финансовых возможностей, побочных эффектов, пути и режима введения.
^ Наблюдение за больными после лечения рака молочной железы I—III стадий
Риск прогрессирования после лечения рака молочной железы I—III стадий сохраняется в течение многих лет. Наблюдение за больными после лечения с целью исключения прогрессирования включает сбор анамнеза и физикальное исследование через увеличивающиеся промежутки времени, а также маммографию ежегодно. Женщинам, получающим тамоксифен, ежегодно проводят гинекологическое исследование. По данным исследований, проведение рентгенографии грудной клетки, УЗИ, компьютерной томографии и биохимического исследования крови не повышает вероятность выявления прогрессирования и не увеличивает общую выживаемость (82—84).
^ Распределение ресурсов
Согласно утверждению ВОЗ, «ближайшим приоритетом, особенно в развивающихся странах, должно быть развитие национальных рекомендаций по диагностике и лечению, которые будут устанавливать минимальные стандарты лечения, содействовать рациональному использованию имеющихся ресурсов и доступности медицинской помощи» (4). Некоторые методы лечения рака молочной железы требуют сложного оборудования, которое доступно только при наличии значительных ресурсов, а стоимость создания и обслуживания лечебно-профилактических учреждений высока. Таким образом, для оптимизации использования ресурсов ВОЗ рекомендует сначала концентрировать лечебно-профилактические учреждения в относительно небольшом числе мест в стране. По мере появления дополнительных ресурсов лечебно-профилактические учреждения могут появляться в других городах.

Страны с ограниченными ресурсами представляют гетерогенную группу. Существенно различаются социальное и экономическое развитие, а также состояние системы здравоохранения как стран в целом, так и входящих в их состав регионов. Более того, в странах с ограниченными ресурсами часто имеется значительное социальное и экономическое неравенство, которое является причиной резкого контраста между бедным большинством и богатым меньшинством, стандарты жизни и уровень здоровья которого сравнимы с таковыми в богатых странах.

Чтобы создать рекомендации по лечению рака молочной железы с учетом принципов, сформулированных ВОЗ (4), экспертная группа использовала следующую схему стратификации лечения рака молочной железы.

Эта схема стратификации, подразумевающая поэтапно возрастающее распределение и освоение ресурсов, учитывает упомянутое выше неравенство населения и обеспечивает доступность помощи. Это практический подход, учитывающий то, что хотя конечная цель любой системы здравоохранения — предлагать оптимальную помощь всем больным, ограниченность ресурсов вынуждает идти к этой цели поэтапно.

В соответствии с поэтапным характером схемы достижение каждого следующего уровня предполагает, что всем больным, обслуживаемым данной структурной единицей системы здравоохранения (района, города, региона, страны), уже доступны все ресурсы, относящиеся к более низким уровням. Например, чтобы система здравоохранения могла предлагать медицинские услуги, соответствующие расширенному уровню ресурсов, она должна быть в состоянии оказывать всем больным услуги базового и ограниченного уровней. Последовательность выполнения стратегии должна предупредить несправедливость распределения ограниченных ресурсов. Ее приоритетом является использование ресурсов с наибольшей пользой для наибольшего возможного числа людей.

При использовании этой схемы краткосрочной задачей является переход на следующий уровень, долгосрочной — достижение максимального уровня. Следует заметить, что каждый уровень обозначает набор относящихся к нему методов. В зависимости от уникальной ситуации в стране этот уровень может относиться к любой структурной единице системы здравоохранения, т. е. в одной стране могут одновременно существовать разные уровни ресурсов. Например, в стране может быть большое число общинных клиник, оказывающих медицинскую помощь базового уровня, несколько больниц, оказывающих медицинскую помощь ограниченного уровня, и один национальный центр, оказывающий медицинскую помощь расширенного или максимального уровня. Страны различаются по тому, как эти учреждения связаны между собой (например, с целью направления на консультацию).

При разработке этих рекомендаций экспертная группа сначала проанализировала данные о преимуществах и недостатках каждого из методов лечения и создала памятки-перечни ресурсов, требуемых для их безопасного и эффективного проведения. Результаты анализа каждого метода представлены в табл. 1—4. Затем после подробного обсуждения описанных выше аналитических критериев эффективности экспертная группа провела стратификацию методов лечения в зависимости от уровней ресурсов для каждой из стадий рака молочной железы (I стадия, II стадия, местнораспространенные опухоли, диссеминированный рак молочной железы и прогрессирование заболевания). Сформулированные в результате этого рекомендации по распределению ресурсов представлены в табл. 5—8.

Обсуждение и замечания по объединению рекомендаций по лечению и распределению ресурсов и заключений других экспертных групп (по раннему выявлению и доступности помощи, диагностике и патоморфологическим исследованиям, системам здравоохранения и государственной политике) представлены в обзорной статье (7). В ней перечислены вопросы стратификации ресурсов, по которым члены экспертных групп не достигли согласия.

glava-6-kontrol-za-ispolneniem-oblastnogo-byudzheta-zakon-o-byudzhetnom-processe-v-sahalinskoj-oblasti.html
glava-6-kratkij-obzor-kratkij-kurs-matematicheskie-metodi-issledovaniya-operacij-v-ekonomike.html
glava-6-krupnejshij-zakaz-vpotoke-izdanij-knig-o-tretem-rejhe-skromnie-vospominaniya-ministra-vooruzhenij-shpeera.html
glava-6-kurochka-po-zernishku-klyuet-aleksandr-nikonov-predskazanie-proshlogo-rascvet-i-gibel-dopotopnoj-civilizacii.html
glava-6-lechenie-kandidi-ekstraktom-iz-semyan-grejpfruta-dp-saks-allan-perevod-aleksandr-i-kopij.html
glava-6-lesli-kemeron-bendler-majkl-lebo-zalozhnik-emocij-kak-spasti-vashu-emocionalnuyu-zhizn-sankt-peterburg-prajm-evroznak.html
  • assessments.bystrickaya.ru/chukotskij-municipalnij-rajon-reshenie-stranica-10.html
  • obrazovanie.bystrickaya.ru/predlagaem-garantirovannie-aviabileti-po-specialnim-tarifam-moskva-sochi-adler-moskva-stranica-7.html
  • turn.bystrickaya.ru/osnovnoe-obshee-obrazovanie-stranica-4.html
  • write.bystrickaya.ru/glava-2-kogda-mi-nachinaem-ispitivat-emocii-psihologiya-emocij-ya-znayu-chto-ti-chuvstvuesh.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/programmi-professionalnoj-perepodgotovki-i-povisheniya-kvalifikacii-srednego-i-starshego-nachalstvuyushego-sostava-fps-voennosluzhashih-rabotnikov-i-specialistov-mchs-rossii-stranica-3.html
  • spur.bystrickaya.ru/koncepciya-merkantilizma-osnovnie-napravleniya-politiki-merkantilizma-9-predstavlenie-o-dengah-v-merkantilizme-10.html
  • uchenik.bystrickaya.ru/kurochkin-vs.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/pocherkovedenie-chast-2.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/publichnij-otchet-mou-sosh-1-g-rossoshi-za-20072008-uchebnij-god-nachalnaya-shkola-stranica-9.html
  • desk.bystrickaya.ru/otdel-razvitiya-torgovli-i-potrebitelskih-uslug-svodnij-otdel-prognozirovaniya-i-analiza.html
  • knigi.bystrickaya.ru/sbornik-nauchnih-rabot-po-materialam-ii.html
  • shpargalka.bystrickaya.ru/ustav-municipalnogo-obrazovaniya-prinyat-ot-23-05-2006g-15-stranica-4.html
  • uchitel.bystrickaya.ru/rassmotrena-i-rekomendovana-k-utverzhdeniyu.html
  • ucheba.bystrickaya.ru/prodolzhitelnost-obucheniya-95-chasov-iz-nih-30-chasov-lekcij-i-15-chas-prakticheskih-zanyatij.html
  • college.bystrickaya.ru/12-soderzhanie-razdelov-disciplini-uchebno-metodicheskij-kompleks-dlya-studentov-5-kursa-zaochnoj-formi-obucheniya.html
  • doklad.bystrickaya.ru/uchebnogo-zavedeniya-dnepropetrovskaya-gosudarstvennaya-medicinskaya-akademiya.html
  • esse.bystrickaya.ru/razdel-3-obyazatelstva-schet-0300000-obyazatelstva-instrukciya-po-byudzhetnomu-uchetu-chast-i-organizaciya-byudzhetnogo-ucheta.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/pravovie-osnovi-obespecheniya-informacionnoj-bezopasnosti-rossijskoj-federacii.html
  • zadachi.bystrickaya.ru/pechatnaya-slovesnost-i-massovaya-kommunikaciya.html
  • laboratornaya.bystrickaya.ru/publichnij-otchet-nachalnoj-obsheobrazovatelnoj-shkoli-g-troicka-za-2006-2007-uchebnij-god-troick-2007.html
  • occupation.bystrickaya.ru/net-opravdaniya-vedomosti-gazeta-moskva-anastasiya-kornya07-02-2011-8-stranica-18.html
  • kontrolnaya.bystrickaya.ru/referat-klyuchevie-slova-tochnost-replikacii-mutagenez-predshestvenniki-dnk-analogi-azotistih-osnovanij-intzintrifosfat-pirofosfataza.html
  • shkola.bystrickaya.ru/planirovanie-raboti-s-personalom-kadrovoe-planirovanie-celi-i-zadachi-osnovnie-vidi-i-stadii-kadrovogo-planirovaniya-strategicheskoe-planirovanie-kadrov-stranica-18.html
  • otsenki.bystrickaya.ru/spisok-rekomenduemoj-literaturi-osnovnoj-uchebno-metodicheskij-kompleks-po-discipline-sociolingvistika-dlya-specialnosti.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/lekciya-devyataya-uchebnoe-posobie-eto-osobij-tip-knigi-on-prizvan-tebe-posobit-pomoch-osvoit-novuyu-dlya-tebya.html
  • composition.bystrickaya.ru/podobie-treugolnikov-poyasnitelnaya-zapiska-status-dokumenta-rabochaya-programma-po-matematike-sostavlena-na.html
  • thescience.bystrickaya.ru/gruppovie-programmi-kipr-kanikulyarnie-gruppovie-programmi-dlya-detej-i-molodezhi-2008-velikobritaniya.html
  • literature.bystrickaya.ru/deyatelnost-komitetov-i-komissij-gd-radio-11-radio-rsn-novosti-01-07-2008-angelin-pavel-14-00-11.html
  • universitet.bystrickaya.ru/tradicii-i-innovacii-v-mezhdunarodno-politicheskom-processe-regionalnoe-i-globalnoe-izmerenie.html
  • otsenki.bystrickaya.ru/reshenie-imenem-rossijskoj-federacii-centralnij-komitet-informacionnij-byulleten-.html
  • control.bystrickaya.ru/chempionat-rossii-po-dzyudo-v-sankt-peterburge-plan-yunosheskoe-pervenstvo-rossii-v-zvenigorode-yuniorskoe-pervenstvo.html
  • urok.bystrickaya.ru/primorskij-kraj-monitoring-sredstv-massovoj-informacii-7-dekabrya-2010-goda.html
  • crib.bystrickaya.ru/instrukciya-po-deloproizvodstvu-v-organah-i-uchrezhdeniyah-prokuraturi-rossijskoj-federacii-stranica-4.html
  • turn.bystrickaya.ru/plan-polozhenie-v-periodicheskoj-sisteme-rasprostranenie-v-prirode.html
  • upbringing.bystrickaya.ru/kurs-lekcij-lekciya-i-dobuddijskie-ucheniya-indii-lekciya-ii-lichnost-buddi-i-ego-uchenie-lekciya-iii-shkoli-rannego-buddizma-rasprostranenie-buddizma-lekciya-iv-buddijskaya-kartina-mira.html
  • © bystrickaya.ru
    Мобильный рефератник - для мобильных людей.